Das Pelizaeus-Gymnasium ist mit ca. 1500 Schülern das größte von sechs Gymnasien der Stadt Paderborn. Es trägt den Namen seiner Gründerin Johanna Pelizaeus, die 1859 als junge Lehrerin mit Unterstützung kirchlicher Kreise in Paderborn eine private katholische „höhere Töchterschule“ mit Internat errichtete. Für Mädchen über 14 Jahre war das Pelizaeus-Gymnasium die erste katholische weiterführende Bildungseinrichtung in Paderborn. Kurz zuvor war eine evangelische höhere Töchterschule errichtet worden.

Aus kleinen Anfängen heraus entwickelte sich die Schule zu einer lebensfähigen Anstalt, die sich fast 50 Jahre lang als Privatschule im alleinigen Besitz der Gründerin befand und dann – bis zu ihrer Verstaatlichung im Jahre 1929 – von einer privaten Trägergesellschaft geführt wurde. Zur Schule gehörten zeitweise ein eigenes Lehrerinnenseminar, eine „Frauenschule“ und die Abteilung „technische Kurse“ für die Lehrerinnenausbildung in Hauswirtschaft, Handarbeit und Turnen.

Bis 1974 war das Pelizaeus-Gymnasium in seinem Hauptzweig ein „Staatliches Neusprachliches Mädchengymnasium“. Daneben bestanden eine „Frauenoberschule“ (mit hauswirtschaftlichem Schwerpunkt, von 1930 bis 1974) und ein „pädagogisch-musischer“ Zweig (von 1965 bis 1974). Seit 1974 wird die Schule als Gymnasium der Stadt Paderborn für Jungen und Mädchen geführt. Zwar wird die Schule weiterhin von mehr Mädchen als Jungen besucht, doch auch die Zahl der männlichen Schüler nimmt weiter zu. Der Schulleiter ist seit 2012 Peter Lütke Westhues, nachdem er bereits Stellvertreter des ehemaligen Schulleiters, Antonius Steins, war. Sein Stellvertreter ist Herr Adami. 36 Klassen sind derzeit mit ca. 990 Schülern in der Sekundarstufe I und 495 Schüler besuchen die Sekundarstufe II.